體外膜肺氧合系統臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外膜肺氧合系統臨床評價的資料準備，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對體外膜肺氧合系統的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。

一、總體要求

體外膜肺氧合[ 本文件不對“膜肺氧合”、“膜氧合”的用語作特別區分。參考《關于印發新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕191號）、《關于印發新型冠狀病毒肺炎重癥患者呼吸支持治療和體外膜肺氧合臨床應用指導方案（試行）的通知》（國衛辦醫函〔2020〕585號）的術語用法，本文件一般使用“膜肺氧合”。]醫療器械產品分為體外膜肺氧合設備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產品的全面對比，以及科學設計的、高質量的、可靠的臺架試驗、動物試驗，和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。

二、適用范圍：

體外膜肺氧合設備一般由控制臺（電源、控制面板、電池組）、泵驅動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環管路等部分。按照《醫療器械分類目錄》，體外膜肺氧合系統屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環器械”中的“一級產品類別05-心肺轉流設備”和“一級產品類別06-心肺轉流器具”。05-心肺轉流設備具體涉及三個二級產品類別：01-心肺轉流用泵、02-心肺轉流監測設備、04-體外心肺支持輔助系統。06心肺轉流器具具體涉及三個二級產品類別：01-氧合器、06-心肺轉流用管路及接頭、07-離心泵頭。

從產品適用范圍角度劃分，本文件適用于為患者手術期間提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外循環支持的體外膜肺氧合系統，以及用于支持成人患者6小時以上體外循環的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統。

本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的應用模式的ECMO設備，如VAV等模式。

三、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設備和器具的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產品進行比對，宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征相同或盡可能相似的產品作為同品種產品。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

ECMO設備適用范圍一般描述為：該產品在體外循環過程中提供動力及安全監測，與兼容的一次性使用耗材聯合使用，實現肺或心肺功能輔助支持。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者。

ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產品預期可用于6小時以上的體外循環方式進行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環功能，最長可提供XX天的體外循環支持。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于的患者，體外循環手術（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調節血液溫度。靜脈貯血器系統用于收集、存儲和過濾血液。

CPB設備適用范圍一般可參考如下描述：該產品適用于的患者體外循環手術（時間不超過6小時）中在提供動力及安全監測，與兼容的一次性使用耗材聯合使用，實現肺或心肺功能輔助支持。

對比申報產品和同品種產品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環境（如醫療機構）、膜式氧合器最長可支持時間等。

（三）技術特征的對比

1.基本原理

包括工作原理（如血流驅動方式等）和作用機理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

2.結構組成

可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅動模塊）、附件裝置（如緊急驅動裝置、手搖驅動裝置）、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預充套裝（預充袋及管路）和氣體管路等。

3.產品功能性能

此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設備與器具分別進行表述，但相關參數的對比均指與兼容配用的設備與器具組成系統進行測試獲得的數據。

（1）體外膜肺氧合設備功能性能

按照產品具備的臨床功能，將對比項目劃分為體外循環的動力支持與控制，體循及患者狀態的監測與報警、運行性能、其他臨床功能。

體外循環的動力支持與控制部分，需對比所具備的一是應用模式，如靜脈-靜脈體外膜氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）；二是各應用模式下的泵運行模式，如轉速控制模式、流量控制模式，特殊運行模式（緊急模式、零流量模式等）。三是各應用模式下的控制參數，包括轉速、流量、搏動頻率（如適用）等，說明可設置范圍、步進、誤差、默認設定值等。

運行性能一般考慮泵壓降、泵溫升（離心泵適用）等。

體循及患者狀態的監測與報警部分，需對比申報產品與同品種產品的監測范圍、精度，報警設置的范圍、默認值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等。包括流量、轉速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

若申報產品還包括其他臨床功能也需進行對比分析，如泵緊急驅動、網電源供電中斷保護等。

（2）體外膜肺氧合器具相關性能參數

需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉換率、熱交換系數，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩定性、定量）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應有源組件的性能要求。

4.軟件功能（如適用）

重點對比特殊的臨床功能（反饋調節算法、患者狀態評估算法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部分的制造材料

重點對比申報產品與同品種醫療器械氧合纖維、涂層材料等，若為已經上市應用的纖維膜和涂層，可予以明確。

（四）差異部分的安全有效性證據

將申報產品與同品種醫療器械按照上述要求進行對比后，針對差異部分，可通過臺架試驗、動物試驗以及臨床試驗證明申報產品的安全有效性。

1.臺架測試

一般需考慮流量性能-預充容量檢測、氣體傳輸速率、血細胞損傷、泵頭分析（包括剪切應力圖、泵頭產熱分析）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗，有特殊功能的或帶有涂層的產品亦需進行相關測試驗證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。

2.動物試驗

通常情況下，ECMO/CPB設備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗證據。需要開展動物試驗的情形，可采用單組試驗設計，抗凝方案的設定與實施需符合臨床公認原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗中確認，不需基于臨床試驗結果驗證產品的最長使用時間。

（1）動物模型和數量

成人使用的CPB/ECMO系統動物試驗驗證，動物模型宜選擇大型動物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統動物試驗驗證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數設置，例如選用幼年綿羊、豬等。

動物試驗可不建立病理模型,試驗動物抗凝方案的原則需與人類臨床實踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應用模式需分別進行動物試驗驗證。當申報產品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動物試驗研究。當申報產品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設備，不同模式下動物試驗數量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設備預期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動物試驗需具有可覆蓋性。

（2）動物試驗觀察時間點

動物試驗最長觀察時間點的設置需考慮膜式氧合器等最長使用時間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產品，動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時，需明確基線、中間時間點直至最長觀察時間等各觀察時間點的設置依據。

（3）評價指標

動物試驗中主要對如下方面確認，血栓形成和溶血、血流動力學穩定性、感染、組織不良反應、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價指標設置需至少包括：

生化檢測方面：如血小板計數、纖維蛋白原水平、紅細胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細胞計數、血漿游離血紅蛋白C-反應蛋白等；

血流動力學穩定性：包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓；

尸檢檢查：包括血管內血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；

組織病理學檢查：一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等；

其他安全性指標：包括不良事件、機械故障、泄露、涂層損失等。

（4）接受標準

注冊申請人需充分論述試驗結果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學穩定性等指標的接受標準，原則上可綜合考慮試驗動物基線數據和正常生理范圍等。

原則上，動物試驗不宜出現氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴重血栓栓塞（如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關性，以及結果的臨床可接受性。

3.臨床試驗

（1）試驗目的

通常情況下，ECMO設備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價路徑下，基于與已上市產品的全面對比，在臺架試驗和動物試驗基礎上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗證據。

（2）試驗設計

臨床試驗可考慮單組設計，注冊申請人需預先設定臨床試驗結果的接受標準。

3.受試人群

受試人群需對預期使用人群具有代表性。該產品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續惡化或死亡風險的成人患者，為患者提供體外循環，實現肺或心肺功能輔助支持?？砂凑宅F行ECMO臨床診療規范確定受試者的入選和排除標準。

4.評價指標

（1）氧合效果評價，如動脈血氧飽和度，二氧化碳清除能力等；

（2）血流動力學評價，如泵前壓力，泵后壓力，膜肺后壓力，平均動脈壓，器械相關參數（血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等）等。

（3）溶血、凝血情況，血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細胞、紅細胞壓積，以及泵體、氧合器或循環管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強度（肝素用量）；

（4）炎癥及肝腎功能情況，如白細胞計數、C反應蛋白、纖維蛋白原（g/L）、肝功能、腎功能的血液檢查項目等。

（5）治療后患者整體的轉歸情況，如撤機生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時間、重癥監護時間等?？紤]到治療后患者整體轉歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數據的影響，申請人可分析轉歸情況與產品的關系。

（6）安全性指標，包括腦梗死、復發性心肌梗死、再次血運重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術治療的肢體缺血、感染等不良事件；設備使用期間的器械缺陷/故障情況。

（7）其他：如體外循環支持時間，設備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數量等。

5.樣本量

若申報產品包含膜式氧合器，建議臨床試驗樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）。若產品為ECMO設備（預期與已上市膜式氧合器等器具配合使用），建議臨床試驗的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）。ECMO設備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗予以覆蓋。

參考文獻

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